PALABRAS CLAVE

Aterotrombosis, antiplaquetarios, prevención secundaria, ASA, acetilsalicilato de lisina, clopidogrel, dipiridamol.

KEY WORDS

Introducción

La aterotrombosis es la manifestación más importante de la aterosclerosis y en ella se incluyen diversas patologías como la enfermedad coronaria (EC), la enfermedad vascular cerebral isquémica (EVCI) y la enfermedad arterial periférica (EAP).¹ La aterotrombosis se puede hacer clínicamente evidente antes de los 20 años de edad y sus principales manifestaciones clínicas son el infarto agudo del miocardio (IAM) y el infarto cerebral, primera y tercera causas de muerte en el mundo, respectivamente. La aterotrombosis es un trombo sobre una placa de ateroma que se forma luego de la ruptura de esta última. El manejo de la aterotrombosis incluye el de ambos fenómenos patológicos. La prevención aterotrombótica incluye dos tipos: primaria (la que se indica en un individuo sin historia de isquemia) y secundaria (cuando existen antecedentes isquémicos y se necesita prevenir otro más). La prevención primaria incluye medidas generales como la dieta, ejercicio, disminución en la ingesta de colesterol y del peso corporal, control de las enfermedades coexistentes (hipertensión arterial [HAS] y diabetes mellitus [DM], entre otras) y, por supuesto, el abandono del tabaquismo. La terapia farmacológica tiene dos objetivos, disminuir el ateroma y prevenir la formación del trombo; para ello se utilizan estatinas y antiplaquetarios. La prevención secundaria emplea las medidas primarias, pero el tratamiento farmacológico y quirúrgico tienen un papel más intenso y amplio. Aunque los tratamientos mendiante procedimientos de revascularización o cirugía han logrado avances notables en los últimos años, tienen indicaciones específicas y no es accesible a la mayor parte de la población. El tratamiento farmacológico de más impacto sobre la enfermedad es el antiplaquetario.

Aterosclerosis

La aterosclerosis es un conjunto complejo de fenómenos que culminan en la formación del ateroma. Diversas teorías explican su generación pero, en todas, la colección de lípidos y material celular en la pared del vaso es crucial. Además, la teoría trombogénica sugiere que el crecimiento de la placa depende, al menos parcialmente, de trombos murales que ocurren sobre un endotelio dañado. La lesión ateromatosa inicial se transforma en una placa lipídica-fibrosa por endotelización de la pared vascular; la repetición del proceso formará, eventualmente, una placa de ateroma formal. La acumulación da origen a fenómenos de inflamación celular y al consecuente crecimiento del ateroma. La teoría inflamatoria unifica a las dos anteriores.² De acuerdo con esta, un estímulo inflamatorio inicia o aumenta la lesión endotelial, permitiendo la infiltración subendotelial por monocitos y plaquetas. Se desconoce el estímulo nocivo inicial, aunque pudiera ser la HAS o el tabaquismo, por ejemplo. Cualquiera que sea el primer estímulo, la vía común parece una respuesta inflamatoria múltiple, como la producción de citoquinas que alteran el endotelio e inducen la expresión de adhesinas y activación monocítica. Simultáneamente, las plaquetas invaden la lesión y secretan factores de crecimiento celular que promueven hiperplasia de las células del ambiente de la placa, incluyendo fibroblastos y células musculares lisas.

El trombo en la aterotrombosis

Casi todos los factores de riesgo aterotrombótico se relacionan con aumento de la actividad plaquetaria, y la enfermedad arterial oclusiva se caracteriza por un aumento en el porcentaje de plaquetas activadas circulantes y de la activación plaquetaria espontánea.³ Las plaquetas activadas en estas entidades se diseminan más rápido que las plaquetas activadas de sujetos sanos. Este patrón de diseminación es una traducción del aumento en la adhesividad plaquetaria.⁴ En ciertas condiciones especiales, existe un aumento en la activación plaquetaria espontánea.³ Las plaquetas activadas en estas entidades tienen una eficiencia funcional más alta y rápida que las plaquetas activadas de sujetos sanos.

La aterotrombosis, independientemente de la región en donde se localice, tiene una vía fisiopatológica común:

Aunque una gran cantidad de factores influyen en la génesis, crecimiento y complicación de la placa de ateroma, el evento agudo desencadenante de la oclusión casi siempre está relacionado con la formación del trombo plaquetario. Del comportamiento ulterior del trombo dependen las manifestaciones clínicas (Tabla 1). En la génesis de los trombos arteriales, la plaqueta tiene un papel protagónico, ya que sabemos que los trombos arteriales están formados esencialmente por plaquetas.

Enfermedades aterotrombóticas

Se estima que, dentro de las enfermedades no transmisibles, la enfermedad aterotrombótica constituye en el mundo la primera causa de muerte y de años potenciales de vida perdidos. Según la Organización Mundial de la Salud, la enfermedad aterotrombótica es responsable de 17.9 millones de muertes anuales en el mundo (29.82% de la mortalidad total mundial), seguida del cáncer (9.0 millones de muertes por año), enfermedades respiratorias (3.9 millones) y la DM (1.6 millones de muertes/año).¹ En México, de acuerdo con la información del Sistema Nacional de Salud, cada año se registran 96 000 muertes por enfermedades aterotrombóticas, lo que demuestra que nuestro país no es ajeno a la problemática que generan estas patologías.⁵ En algunos países desarrollados, la prevalencia e incidencia de eventos aterotrombóticos disminuyó en las últimas décadas debido a los programas para su prevención y el manejo temprano, acoplados a estrategias que giran en torno a la prevención.⁶

Tratamiento antiplaquetario

En la historia reciente de la medicina se desarrollaron varios antiplaquetarios con diversas ventajas y desventajas, los cuales han sido capaces de ampliar el potencial terapéutico dirigido a la aterotrombosis. Los antiplaquetarios son la piedra angular del tratamiento y profilaxis a largo plazo de la trombosis arterial. En efecto, la terapia antiplaquetaria es muy efectiva en la prevención crónica de la trombosis en pacientes con riesgo alto de enfermedad aterotrombótica. El medicamento más utilizado en el mundo es el ácido acetilsalicílico (ASA); el primer antiplaquetario descrito en la medicina.

Antiplaquetarios

Dipiridamol

Se han descrito múltiples mecanismos de acción farmacológica del dipiridamol a concentraciones no farmacológicas.⁷ Sin embargo, ya que todos estos efectos ocurren a dosis no terapéuticas, el efecto real del fármaco se desconoce.⁸ Por otra parte, se han registrado múltiples efectos colaterales. Aunque tiene ciertas indicaciones, utilizado en combinación con ASA o con anticoagulantes orales, su utilidad clínica es prácticamente nula en la actualidad.

Clopidogrel

Inhibe selectiva e irreversiblemente la unión del ADP con su receptor plaquetario, afectando la activación dependiente de la GPIIb/ IIIa, principal receptor del fibrinógeno en la superficie plaquetaria.⁹ Los resultados más sobresalientes sobre este medicamento se obtuvieron con el estudio CAPRIE,¹⁰ en el que se comparó el clopidogrel con el ASA, durante un lapso de tres años, con la intención de establecer su efectividad y seguridad en pacientes que requerían prevención secundaria. Los resultados mostraron que clopidogrel era discretamente superior al ASA. La dosis de clopidogrel es de 75 mg al día; su efecto empieza tres a siete días después de iniciada la terapia y el efecto se prolonga hasta por siete días luego de suspenderlo.¹¹ Ya que el clopidogrel solo inhibe el efecto de un único receptor plaquetario (el del ADP) y el ASA tiene un efecto relativamente tardío en la activación plaquetaria (es decir, dos vías metabólicas completamente diferentes), eran de esperar los estudios consistentes en combinar ambos medicamentos.¹² El clopidogrel es, actualmente, la primera alternativa al ASA.¹³

Ácido acetilsalicílico

El ASA es el antiplaquetario más utilizado. Sus ventajas son su costo asequible y fácil administración. Inhibe la activación plaquetaria inactivando irreversiblemente a la enzima COX, con lo que se detiene la producción del TxA2 y su efecto agonista plaquetario.14 El ASA inhibe irreversiblemente a la COX mediante acetilación del residuo Ser-529, aunque se sugiere un mecanismo alterno. Ya que la plaqueta no sintetiza nueva COX, el efecto del ASA se mantiene por toda la vida plaquetaria. Una sola dosis afecta la agregación in vitro hasta por cuatro a siete días y el tiempo de hemorragia por 24 a 48 horas. Su efecto depende de la dosis.¹⁵

El ASA se utiliza en prevención primaria o secundaria. Para la primera, el US Physicians Health Study encontró que disminuye 44% el riesgo de primer IAM, aunque los resultados de EVC y otras causas de mortalidad cardiovascular no fueron concluyentes.¹⁶ Un estudio británico no observó efectos significativos, pero sí un posible aumento del riesgo de EVC hemorrágico, punto rebatido por muchos autores.¹⁷ Del análisis de ambos trabajos se concluyó que el ASA reduce el riesgo de IAM no fatal en 32%.

En prevención secundaria, el ASA beneficia a sujetos con riesgo de IAM, EVC isquémica o EAP, y disminuye hasta 25% el riesgo de eventos isquémicos subsecuentes. En pacientes con aterotrombosis, puede prevenir 50 eventos por cada 1 000 casos de angina inestable a seis meses, 40 eventos/1 000 casos con IAM, EVC o isquemia cerebral transitoria en dos a tres años de tratamiento o 20 eventos/1 000 casos con otros factores de riesgo durante un año de tratamiento.¹⁸ En IAM reciente, en las primeras 24 horas de sospecha, 162 mg al día de ASA disminuyó 23% la mortalidad vascular, 49% el IAM no fatal y 46% el EVC no fatal, con pocos efectos colaterales.¹⁹ Este es el medicamento con mejor costo/beneficio en IAM y, sin duda, todo paciente con aterotrombosis debe recibir ASA de primera intención. La dosis sugerida es de 75 a 150 mg/día.

Acetilsalicilato de lisina

Las reacciones indeseables más importantes del ASA son las gastrointestinales, las cuales pueden presentarse aun con dosis mínimas del medicamento. Estos efectos secundarios dependen de la dosis.¹⁹ En un estudio, se utilizaron ASA y anticoagulantes orales, y se encontró una disminución de las complicaciones embólicas, pero con un aumento de complicaciones hemorrágicas.²⁰ Por esta razón, se desarrolló el acetilsalicilato de lisina, un antiplaquetario potente empleado en dosis de 160 a 325 mg al día. Se trata de una sal soluble que, muy pronto después de ser absorbida por vía oral, se convierte en ASA. Está demostrado que este medicamento tiene los mismos beneficios que el ASA y, por lo tanto, las mismas indicaciones. Incluso, en caso de combinarse con clopidogrel, conserva el efecto antiplaquetario potente del ASA.²¹ Sin embargo, su principal característica es que, en comparación con el ASA con capa entérica, tiene significativamente menos efectos gastrointestinales y quizá también un menor efecto sobre la inducción de efectos inmunológicos indeseables.²²

Conclusion

La última década ha sido testigo de avances notables en la prevención y tratamiento de la enfermedad aterotrombótica en base a los antiplaquetarios. Existen grandes expectativas hacia otros fármacos, pero hasta hoy el ASA tiene un papel central en esta terapéutica. Los efectos secundarios raros asociados al ASA han promovido la búsqueda de nuevas alternativas terapéuticas de inhibición plaquetaria. Hoy, existe una buena cantidad de candidatos con acción farmacológica a diversos niveles en el ciclo metabólico plaquetario para ejercer su efecto inhibidor. Uno de ellos es el acetilsalicilato de lisina. Los antiplaquetarios más específicos, con acción directa en las vías fisiológicas plaquetarias finales serán, sin duda, los fármacos del futuro.